概述,發病機制,發生的主要機制,其他機制,與AvWD相關的基礎疾病,診斷,治療現狀,預後,
概述
獲得性血管性血友病(acquiredvonWillebranddisease，AvWD)是指無自幼出血和家族性出血病史，但由於各種獲得性因素如產生vWF自身抗體或vWF清除過多等，導致血漿vWF量減少或活性降低所引起的獲得性出血性疾患。多與淋巴細胞增生性疾病（LPD），骨髓增生性疾病（MPD），惡性腫瘤或自身免疫病等有關。AvWD臨床罕見，主要發生於成人，多表現為皮膚黏膜或消化道出血。自從1968年Simone等報導首例與系統性紅斑狼瘡相關的AvWD以來，目前文獻報導已超過300餘例。近年來，對引起該病的發病機制，相關疾病譜，實驗室診斷方法以及臨床治療方案等有了進一步認識。
發病機制
發生的主要機制
1 自身抗體的產生 外周循環中產生的vWF自身抗體包括兩種類型，即特異性自身抗體和非特異性自身抗體。特異性自身抗體能夠與vWF的功能部位和非功能部位結合，從而導致vWF失活或壽命縮短。這些特異性自身抗體能夠識別血小板GPIb與vWF的結合部位，從而影響血小板的聚集。曾有報導僅影響瑞斯托黴素輔因子活性(vWF：Rco)，但對血小板聚集無明顯影響的高度特異自身抗體。van Genderen等發現1例僅影響膠原結合活性（vWF：CBA）的vWF特異自身抗體，但臨床發生嚴重出血的病例。非特異性自身抗體與vWF或FⅧ：vWF複合物結合，形成免疫複合物，通過與Fc受體結合，在單核?吞噬細胞系統清除。大多數自身抗體屬於Ig G型，少數為Ig M型和Ig A型。在自身抗體存在的條件下，vWF高分子多聚體的聚合障礙亦可能是AvWD的發病機制之一。此種機制主要與LPD和某些自身免疫性疾病有關。
2 腫瘤細胞或激活的血小板對vWF的選擇性吸附 免疫螢光實驗研究表明，惡性腫瘤細胞表面往往異位表達血小板GPIb樣受體，能與vWF結合，起到清除外周循環中vWF的目的。這些疾病包括多發性骨髓瘤、惡性淋巴瘤、腎上腺皮質癌等。此種機制同樣能夠解釋MPD與AvWD之間的關係，尤其是原發性血小板增多症（ET）的患者。MPD患者血小板數量增多且過度激活，高表達GPIb，大量吸附vWF，導致血漿中vWF的量減少。某些心血管疾病如主動脈瓣狹窄所產生的血流高應切力，同樣會引起血小板的激活，導致大量的vWF高分子多聚體被吸附於血小板表面，引起出血傾向。一種大分子血漿擴容劑羥乙基澱粉，具有吸附vWF高分子多聚體的能力，同樣會引起AvWD的發生
3 vWF的蛋白水解增加 在MPD並發AvWD的患者中採用DDAVP治療，發現血漿vWF的清除增快，間接提示vWF的降解增加。試驗表明血小板源的鈣離子能夠激活中性蛋白水解酶和彈性蛋白酶，引起vWF的降解。直接的證據來源於ET患者血漿中存在大量的vWF蛋白水解片斷。纖溶酶對vWF的蛋白水解作用增加，亦可能是心臟瓣膜疾病發生AvWD的重要機制之一。此種機制同樣見於尿毒症患者和使用抗菌藥物環丙沙星而發生AvWD的患者。
其他機制
甲狀腺功能低下的患者發生AvWD，是由於vWF的合成減少所致，其血漿中vWF：Ag II的含量明顯低下。瓣膜性心臟病如主動脈瓣狹窄等所產生的血流高應切力亦可能會導致vWF高分子多聚體的機械性破壞。此外，尚可能存在其他未能明確的機制。
與AvWD相關的基礎疾病
與AvWD相關的基礎疾病主要包括LPD、MPD、惡性腫瘤、心血管疾病和自身免疫性疾病等。接近50%的AvWD與LPD有關，近年來資料提示心血管疾病發生AvWD比例呈增加趨勢。AvWD國際登記處於2000年報導266例患者，186例AvWD存在基礎疾病，其中LPD占48%，心血管疾病占21%，MPD占15%，惡性腫瘤占5%，自身免疫性疾病占2%，其他疾病占9%。
1 LPD
與AvWD相關的LPD主要包括意義未明的單克隆球蛋白血症（MGUS）、多發性骨髓瘤、華氏巨球蛋白血症、惡性淋巴瘤、慢性淋巴細胞白血病等。主要見於成人，男性多於女性，臨床上可發生症狀輕微或危及生命的出血。研究表明發生AvWD的惡性淋巴瘤大多數屬於低度惡性淋巴瘤。
自身抗體的形成是LPD發生AvWD的主要原因，其滴度高低與出血嚴重程度密切相關。但有報導脾邊緣區淋巴瘤細胞表面異位表達GPIb，起到吸附vWF的作用。用患者血漿與正常血漿混合，正常血漿vWF：Rco受抑制，可證實患者血漿中抗體的存在，但僅25%～33%的患者檢出自身抗體，酶聯免疫吸附試驗(ELlSA)由於敏感性高可能會增加檢出率。
實驗室檢查出血時間延長，激活的部分凝血活酶時間（aPTT）輕度延長； vWF抗原（vWF：Ag）和FⅧ：C降低，作為vWF 活性的指標vWF：Rco和/ 或 vWF：CBA 則明顯降低，vWF：Ag II水平正常或稍增加（提示vWF合成正常，但從血漿清除增加）；vWF多聚物分析發現中、高分子量多聚物減少，類似2A型先天性血管性血友病。
2 MPD
MPD是僅次於LPD引起AvWD的主要疾病之一，好發於中年女性。其中ET最常見，其他尚包括真性紅細胞增多症、慢性粒細胞白血病等[9]。過度激活的血小板大量吸附vWF，血漿vWF的含量與血小板數目成反比，當血小板超過1 000×109／L，可能會因vWF含量的減少而發生嚴重的出血。採用去血小板治療或化療後原發病得到緩解，則 vWF含量和活性會逐漸恢復正常。由於出血症狀輕微，在MPD患者中診斷AvWD較為困難，多數病例診斷屬於偶然。
實驗室檢查發現血小板計數異常增高，出血時間輕度延長，aPTT一般正常。FⅧ：C輕度降低，vWF：Ag正常或稍低；vWF多聚物分析可見大分子多聚物減少或缺乏；如果vWF：Rco/ vWF：Ag和vWF：CBA/ vWF：Ag比值低於0.7，間接提示血漿中缺乏vWF大分子多聚物及vWF蛋白降解增加。此類患者中未發現存在自身抗體。
3 心血管疾病
文獻報導，先天性或後天獲得性心臟病均可以引起AvWD。近期研究表明，AvWD在成人心血管疾病中具有較高的發病率，且呈增加趨勢。隨著年齡的增長，主動脈系統趨於狹窄所帶來的高應切力，會導致血小板的激活和vWF的吸附；同時瓣膜性心臟病患者由於纖溶酶的激活，導致vWF蛋白降解增加。儘管AvWD多發生於成年患者，但亦有見於嬰幼兒的報導。Rauch等。報導12例動脈導管未閉（PDA）嬰幼兒，其中4例發生AvWD，明顯低下的vWF：Ag，vWF：CBA，及vWF：CBA/ vWF：Ag比值在動脈導管手術閉合後均恢復正常，進一步表明動脈導管內的高應切力導致血小板的激活和vWF的過多吸附是發生AvWD的重要機制。約15%～25%的主動脈瓣狹窄存在胃腸道血管發育不良，儘管主動脈瓣狹窄是發生AvWD的重要疾病之一，但尚未證實AvWD與胃腸道血管發育不良之間存在任何聯繫，主動脈瓣狹窄發生AvWD可能會加重胃腸道血管發育不良患者的出血傾向。
4 惡性腫瘤
引起AvWD的腫瘤包括Wilms瘤、腎上腺皮質癌、肺癌、胃癌、外周神經鞘瘤、急性白血病等。這些腫瘤細胞能夠吸附外周血中vWF，腫瘤去除後AvWD會得到自發緩解。儘管Wilms瘤是最易並發AvWD的實體瘤之一，但未能證實Wilms瘤細胞對vWF具有選擇性吸附的能力或體內有自身抗體產生，機制尚不明確。同樣，在Wilms瘤治療後AvWD症狀改善或治癒。
5 自身免疫性疾病
與AvWD相關的自身免疫性疾病主要包括：SLE、硬皮病、混合性結締組織病、Felty綜合徵、自身免疫性溶血性貧血等。
6 其他疾病
診斷
上述疾病臨床上存在出血傾向時，應該考慮AvWD的可能。根據既往有無類似出血史和有無家族性出血性疾病史排除先天性AvWD。初篩試驗主要有血小板計數、 出血時間和APTT等。vWD確診試驗主要有vWF：Ag、vWF：Ag Ⅱ、vWF：Rco和vWF：CBA 等，其中vWF：Rco和vWF：CBA是診斷AvWD的重要功能試驗。vWF多聚物分析，瑞斯托黴素誘導的血小板聚集反應(RIPA)等是重要的輔助試驗。如部分心血管疾病和尿毒症患者vWF：Rco和vWF：CBA基本正常，應進一步行vWF多聚物分析了解是否存在vWF中大分子多聚物的缺乏。通過以上檢測可以了解vWF合成情況，血漿中vWF的量及活性，是否存在vWF的聚合障礙等。此外，尚需要通過血漿混合試驗或ELlSA方法檢測vWF的自身抗體。
治療現狀
首先應該治療基礎疾病，如採用細胞毒藥物治療LPD或MPD，糖皮質激素治療自身免疫性疾病，主動脈狹窄的瓣膜置換手術，甲狀腺素片治療甲狀腺功能低下等，AvWD的出血症狀會隨著基礎疾病的緩解而得到控制。有出血症狀AvWD的治療措施主要包括DDAVP，FⅧ/vWF濃縮物，大劑量丙種球蛋白（丙球）靜脈衝擊等。DDAVP是初診AvWD治療的首選藥物，能夠迅速恢復血漿中vWF的活性，在沒有產生自身抗體的大多數患者中治療有效。FⅧ/vWF濃縮物（50～100u/kg）主要用於DDAVP治療無效的患者，在治療之後或治療的間歇期需要監測血vWF的活性，單藥治療多數病人只能獲得部分緩解，同DDAVP相比，FⅧ/vWF濃縮物價格相對較貴且有傳播血源性病毒的危險。與免疫相關的AvWD採用大劑量丙球（0.4～1.0g/kg·d-1，2～4d）衝擊治療療效明顯，例如DDAVP和FⅧ/vWF濃縮物治療無效的LPD或MGUS患者中，大劑量丙球治療後數小時血漿中vWF活性即能恢復到足夠水平，臨床出血症狀迅速改善；此療效可維持2～3周。IVIG的作用機制可能與封閉單核吞噬細胞系統Fc受體有關，從而減少vWF在單核吞噬細胞系統內的破壞。此外，可採用血漿置換或體外免疫吸附等方法去除血漿vWF自身抗體。AvWD發生危及生命的出血，在DDAVP和FⅧ/vWF濃縮物治療的基礎上，早期加用大劑量丙球衝擊治療，可明顯改善預後。
預後
AvWD臨床罕見，出血症狀相對較輕，少數患者可發生嚴重危及生命的出血。大多數患者存在基礎疾病，其中LPD最為常見。vWF：Rco和vWF：CBA是重要功能診斷試驗。在LPD或自身免疫性疾病患者中，應進一步檢測vWF自身抗體。基礎疾病的治療有助於AvWD症狀的改善。DDAVP，FⅧ/ vWF濃縮物，大劑量丙種球蛋白（丙球）靜脈衝擊治療等是最主要的治療方法，大多數患者會獲得良好預後
